诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

蹭热点事件真假难辨 专家呼吁厘清网络发言法律边界******

　　蹭热点事件时有发生真假难辨 专家呼吁

　　厘清网络发表言论的法律边界

　　□ 本报记者 　韩丹东

　　□ 本报实习生 王意天

　　前不久，一则“囤‘蒙脱石散’应对XBB毒株出现的胃肠道症状”的消息登上热搜，起因是当事人发布了一条提醒亲朋好友的朋友圈，被人截图后广泛传播，最终使得药品“蒙脱石散”一夜脱销。

　　尽管当事人在朋友圈中澄清文字内容均为个人理解和猜测，但朋友圈的截图在一次次的传播中已然变了味，不少人将截图断章取义，在网络中广泛传播。

　　事发后，当事人表示自己已经到当地派出所做笔录，并接受了民警的批评教育。

　　类似的情况绝非个例，许多信息的源头就来自于社交群聊天、朋友圈截图，因此引发的虚假不实消息、蹭热点事件、随意杜撰事件时有发生，使得广大网民难以分辨真假，一些消息甚至造成了不良影响。

　　网络不是法外之地

　　自觉抵制不当言论

　　在社交平台发表言论的法律边界在何处呢？

　　2017年6月1日起开始施行的网络安全法明确了所要规范的网络言论类型：任何个人和组织使用网络应当遵守宪法法律，遵守公共秩序，尊重社会公德，不得危害网络安全，不得利用网络从事危害国家安全、荣誉和利益，煽动颠覆国家政权、推翻社会主义制度，煽动分裂国家、破坏国家统一，宣扬恐怖主义、极端主义，宣扬民族仇恨、民族歧视，传播暴力、淫秽色情信息，编造、传播虚假信息扰乱经济秩序和社会秩序，以及侵害他人名誉、隐私、知识产权和其他合法权益等活动。

　　北京外国语大学法学院教授姚金菊认为，网络不是法外之地，法律尊重和保护公民个人言论自由，但所有网民都应当遵纪守法，坚守网上言论自由底线。对于在互联网上发布不实、不当言论，蓄意歪曲事实、编造传播谣言，扰乱社会秩序的，公安机关有权依法处理，造成恶劣影响、情节严重的，警方将依法追究其法律责任。

　　“每个公民都要对自己的网络言行负责，希望每个公民、网民，自觉抵制不当言论、恶意攻击等不良信息，不轻信、不转发，请广大网民自觉遵守相关法律法规，共同维护和谐网络环境。”姚金菊呼吁。

　　北京冠领律师事务所主任周旭亮认为，社交媒体不是法外之地，发表言论亦有法律边界。网络言论不当可能触犯的法律包括民法典、刑法、治安管理处罚法、网络安全法等。

　　周旭亮提醒说，一定要注意网络言论要以事实为基础，不能以侮辱、诽谤言论贬损他人人格，不触及他人隐私，不公开发布他人未经许可的个人信息及肖像，更不能危害国家安全或者泄露国家秘密。具体行为的认定在实践中需要借助司法人员的中立判断，通过充分利益衡量，依法对网络言论的法律界限予以划分。

　　北京师范大学法学院教授刘德良认为，当前社交媒体中的言论属于一般性言论，内容应遵循《互联网信息服务管理办法》中的九不准规定。

　　理性把握言论边界

　　不蹭网络热点滋事

　　当网民对热点事件随意评论、发表观点时，存在何种法律风险呢？

　　周旭亮说，如果网民利用热点事件随意发表的言论不实，含有虚假信息，散布谣言，很可能会侵犯他人的名誉权或者法人的商誉，根据民法典的规定，需承担停止侵害、恢复名誉、消除影响、赔礼道歉及赔偿损失的民事责任。如果利用热点事件发表的言论存在侮辱他人或者捏造事实诽谤他人的情形，情节严重的涉嫌诽谤罪，很可能面临三年以下有期徒刑、拘役、管制或者剥夺政治权利的刑事处罚。如果利用热点事件发表的言论涉嫌散布谣言，谎报险情、疫情、警情或者以其他方法故意扰乱公共秩序的，或者捏造事实诽谤他人的，严重的涉嫌构成编造、故意传播虚假信息罪或诽谤罪等；尚不构成犯罪的，可依据治安管理处罚法等规定给予拘留、罚款等行政处罚。

　　“网民若利用热点事件发表言论，一定要谨慎理性，立足事实，客观中立，严守法律边界。”周旭亮说。

　　姚金菊认为，面对热点事件，网民应当理性把握言论边界，不蹭网络热点滋事，不将网络当作情绪发泄之地，否则触犯法律，必将受到依法惩处，承担民事、行政甚至刑事责任。

　　姚金菊说，若网民利用热点事件随意发表言论的同时，侵犯了公民个人的名誉权、荣誉权，根据民法典的规定，需要承担停止侵害、消除影响、恢复名誉、赔礼道歉以及赔偿损失等责任，如对被侵权人构成精神损害的，还需要承担精神损害赔偿责任。

　　“公民随意发表言论，出现涉及散布谣言、公然侮辱他人或者捏造事实诽谤他人等情形，造成不良的社会影响时，根据治安管理处罚法的规定，可以处一定时限的拘留或者罚款；情节较重的，可以两者并处。”姚金菊说，网民的言论影响恶劣，构成犯罪的，应依法承担刑事责任。

　　言论自由亦有限度

　　网络空间仍待净化

　　人们是否可以在朋友圈中畅所欲言？

　　刘德良告诉记者，我国宪法规定公民有言论、批评监督等正当权利，公民在行使权利时也应当遵守相应的法律法规。

　　周旭亮表示，朋友圈不得发布国家秘密或其他单位组织未允许公开的信息、他人隐私等内容；不得发布涉黄赌毒以及暴恐内容等违法信息；不得发布谣言、诽谤、侮辱他人等违法信息；不得以任何形式发布、展示、传播各类违禁品售卖信息，不得违规发布广告信息等，否则将面临行政或刑事处罚。

　　姚金菊认为，网民发布朋友圈也是公民言论的一种表现形式，即便在虚拟世界里，也应受到法律规制，不得侵犯国家利益、公共利益和个人利益。与其他言论方式相比，越来越多的人更愿意通过发布朋友圈的方式表达思想和意愿，公民的言论自由权利在得到充分延伸的同时，朋友圈的公开性也为言论侵权与犯罪行为提供了潜在的庇护。

　　“从个人利益的角度看，网民发布的朋友圈不应侵犯他人隐私权；从公共利益的角度看，朋友圈发布要以不伤害公共利益为前提；从信息内容角度来看，朋友圈不得发布虚假、诋毁、侮辱性内容，也不得编造、散布不实信息。”姚金菊说。

　　在生活中，人们的一些无心之言，往往被别有用心之人稍加改动，截取其中的只言片语，便将白的说成黑的，假的说成真的，不但迷惑了大众，也让原作者饱受辟谣之苦。

　　对此，刘德良认为，当前社会公众对信息来源的判断能力仍需加强，网络时代，公众面对信息来源很多时候会站在主观角度考虑，公众应做到多渠道求证，多方位鉴别。有关部门也应当着力打击二次传播的造谣者，而不是将矛头指向原作者。

　　如何在保障人们言论自由的情况下净化网络空间，成为当下紧要任务之一。

　　周旭亮认为，可以通过立法和普法厘清在信息网络上发表言论的法律边界，让人们清楚哪些言论可以发表，哪些言论触犯了法律，从而保证广大人民群众依法、充分行使宪法赋予的表达权和监督权，最大限度地保护了广大人民群众的言论自由，提供健康有序的网络环境；社交平台方面，相关部门可以切实履行行政职责，积极引导平台履行自身责任和义务，利用技术对言论自由进行管理和监督，加强互联网评论服务管理，对污言秽语、谣言及时清理和处置，健全服务管理制度；网民方面，树立法律意识，遵纪守法，倡导社会公德，保持自律和理性，文明发表言论，不利用社交平台披露他人隐私、诋毁侮辱他人，不造谣、不传谣、不信谣，不传播淫秽色情、暴力恐怖、宗教极端等违法有害信息，提高辨别能力。

　　姚金菊说，网络空间中言论自由边界的划定要借助法律力量加以明确，公民个人、平台、政府、行业、法院等各种主体要扮演好各自的角色，共同致力于网络空间的净化。

　　姚金菊建议，法治宣传教育工作仍需进一步深化，互联网平台和行业应该加强自我规制和行业自律，有关部门还应尽快建立和完善基于新媒体的网络法律体系。同时，针对新媒体场域中网络言论的规制问题，有必要为公民设定相应的权利损害的救济措施，确立权利的救济制度。

　　漫画/高岳